Новый генетический дефект, связанный с БАС

Исследователи из Медицинского факультета Университета Мэриленда (UMSOM) определили, как определенные генные мутации вызывают боковой амиотрофический склероз (ALS), также известный как болезнь Лу Герига. Путь, определенный исследователями, может также быть ответственным за определенную форму деменции, связанной с БАС. Открытие может предложить потенциальные новые подходы к лечению этого разрушительного состояния, которое вызывает прогрессирующий фатальный паралич и иногда умственное ухудшение, подобное болезни Альцгеймера. Их открытие было опубликовано на этой неделе в Слушаниях Национальной академии наук (PNAS) и включало сотрудников Гарвардского университета, Университета Окленда, Королевского колледжа Лондона и Северо-западного университета, сообщает сайт forumssity.

У более чем 5000 американцев ежегодно диагностируется БАС, состояние, которое обычно заканчивается смертельным исходом и не поддается лечению. Пациенты с БАС медленно теряют способность двигать мышцами, что приводит к проблемам с основными функциями, такими как дыхание и глотание. Приблизительно у половины пациентов с БАС также развивается деменция. Генетические исследования семей с предрасположенностью к развитию БАС показали, что это состояние может быть связано с определенными мутациями генов. Некоторые из этих мутаций связаны с геном UBQLN2, который регулирует удаление неправильно уложенного «мусора» из клеток организма. До сих пор исследователи не до конца понимали, как мутации UBQLN2 мешают этому пути и вызывают ALS.

«Мы наметили процесс, с помощью которого мутации гена ubiquilin-2 (UBQLN2) нарушают важный путь рециркуляции, который используют клетки, чтобы избавиться от мусора», - сказал доктор философии, профессор анатомии и нейробиологии Мервин Монтейро, который связан с UMSOM. Центр биомедицинской инженерии и технологии (БиоМЕТ) при УМСОМ. «Без этой переработки неправильно свернутые белки накапливаются в нервной клетке и становятся токсичными, в конечном итоге разрушая клетку. Это разрушение может привести к нейродегенеративным нарушениям, таким как БАС».

Чтобы выяснить, как мутации UBQLN2 вызывают БАС, группа доктора Монтейру использовала как человеческие клетки, так и UBQLN2-мутантные мышиные модели для своих исследований. Модели мышей, которые они описали в публикации PNAS 2016 года, имитируют прогрессирование заболевания у людей, которые наследуют эти генные мутации.

Группа доктора Монтейро сначала удалила ген UBQLN2 из клеток человека и обнаружила, что он полностью остановил путь рециркуляции. Затем они повторно вводили либо нормальный ген, либо одну из пяти генных мутаций в клетки. Они обнаружили, что повторное введение нормального UBQLN2 восстановило путь рециркуляции, в то время как все пять генных мутаций не смогли перезапустить этот путь.

Используя модель мыши, доктор Монтейро и его коллеги обрисовали причину нарушения пути при наличии мутаций гена. Они обнаружили, что мыши с мутациями гена имели пониженные уровни определенного белка, называемого ATP6v1g1, который является важной частью насоса, который подкисляет мусорный контейнер клетки, чтобы инициировать процесс разрушения и переработки.

«Наши новые результаты являются захватывающими, потому что подобные дефекты подкисления были обнаружены при синдроме Альцгеймера, Паркинсона и Дауна», - сказал доктор Монтейро. «Это говорит о том, что восстановление дефекта может иметь широкие последствия не только для лечения БАС, но и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний».

Исследование было поддержано грантами Центра исследований ALS Packard в Johns Hopkins, Ассоциацией ALS и Национальными институтами здравоохранения (номер гранта: R01-NS100008).

«Исследовательская группа BioMET, возглавляемая доктором Монтейро, продолжает делать важные успехи в понимании механизмов, которые приводят к возникновению БАС, - сказал Дин Э. Альберт Рис, доктор медицинских наук, магистр делового администрирования, который также является исполнительным вице-президентом по медицинским вопросам, UM. Балтимор, заслуженный профессор Джона З. и Акико К. Бауэрс, Медицинский факультет Университета Мэриленда. «Будущее лечение и профилактические меры для этого разрушительного заболевания были бы невозможны без этой основополагающей работы».